Cell发布重要资源：人脑前额叶皮层单细胞水平发育图谱——从胎儿到成年期
人类大脑发育的基础是细胞和分子重新配置持续到生命的第三个十年。为了揭示协调神经成熟的细胞动力学，近日，Ryan Lister团队分析了从妊娠到成年的单细胞分辨率下的人类前额叶皮层基因表达和染色质可及性，他们团队的成果发表在Cell杂志上，名为“Human prefrontal cortex gene regulatory dynamics from gestation to adulthood at single-cell resolution”。
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人类大脑发育的单核分辨率转录参考组
作者对来自胎儿、新生儿、婴儿期、儿童期、青春期和成人发育阶段的 26 个死后 PFC 样本进行了单核 RNA-seq (snRNA-seq)分析（图1A）。QC后生成了 154,748 个单核转录组谱，并形成了一个综合发育参考（developmental reference），其中所有主要神经谱系都有不同的时间顺序（图1B）。
作者在所有发育阶段确定了 86 个不同的簇，并通过将细胞核分为兴奋性主神经元（PN）、抑制性中间神经元（IN）来注释它们，或胶质细胞，然后使用层和亚型特异性标记基因进一步分离主要簇（图1C）。该发育图揭示了通过出生后发育和细胞类型丰度的时间变化的系统表达变化，例如从婴儿期开始的 ODC 前体细胞(OPC)中的少突胶质细胞(ODC)扩增并进入成年期（图1D）。
图1.人类PFC发育的单核分辨率转录参考组
PFC发育过程中
细胞类型特异性基因表达动态
为了便于解释，作者将相关的细胞轨迹聚合成 15 个主要细胞类型轨迹以供进一步分析（4个PN、6个IN、4个神经胶质和1个脉管系统；图2A）。总的来说，作者在至少一个主要轨迹中鉴定了14,984个独特的发育相关差异表达基因（devDEGs，图2B）。KCNH1 和 ARHGAP26 逐渐增加成为在整个神经元和一些神经胶质中高度表达，以及 BHLHE22，在胎儿 PNs 含量丰富，出生后迅速减少。
作者检查表达在发育过程中的绝对变化率，发现从产前到 1 岁的快速变化率，然后逐渐减少到儿童期，在所有细胞类型中都相似，并且与大量 PFC 组织分析一致。所有细胞类型在出生时的表达峰值加速（图2C），表明表达变化率的增加与这一重大事件相吻合。PN 成熟时间分为三个时间线类别，成熟的阶段从婴儿期、儿童期和青春期开始（图2F）。
作者还将它们分为四种一般发育基因趋势：上升、暂时上升、暂时下降和下降。这些基因趋势揭示了从妊娠到成年的复杂多样的表达动态，与不同的细胞类型和对大脑发育和功能至关重要的过程相关（图2G）。
图2. PFC发育过程中细胞类型特异性基因表达和成熟动态
尽管所有细胞类型都显示出相似的变化率（图2C），但作者认为，与不同神经细胞功能相关的单个过程中可能存在不同的动力学。因此，他们计算并进一步揭示了参与关键神经功能和发育过程的基因的不同细胞类型特异性发育动态（图3A）。
图3. 具有不同细胞类型特异性动力学的神经发育过程和里程碑
作者发现 FGF13 在人类皮质神经元的一个子集中一直到成年期都高度表达，特别是在几个 IN 亚型中，包括 ID2、LAMP5-NOS1、PV-SCUBE3 和 PV（图3B）。
RNAscope 证实，表达 FGF13 的 NDNF+ ID2 神经元在人类 PFC 的整个发育过程中都可以检测到，包括成年期，这可能反映了一部分神经元的持续可塑性（图3C）。他们接下来探索了与人类大脑发育的细胞和功能里程碑相关的基因动态。检查与发育和认知能力相关的基因，确定了基因上调与这些能力的出现时间一致的神经元亚型（图3D）。
总之，这些分析确定了与所有细胞类型中已知的细胞和发育过程相关的不同表达动力学，跨越妊娠期到成年期。
总 结
这张发育图谱为提高我们对大脑相关疾病的理解提供了强大的资源，包括致病细胞类型、失调的发育窗口和多种疾病的调节剂。将这种方法应用于大脑类器官，这些类器官越来越多地用于模拟大脑发育和疾病。总的来说，该参考文献构成了对脑细胞状态以及健康和疾病动态的理解的重要进展。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.039
参考文献
Herring CA, Simmons RK, Freytag S, Poppe D, Moffet JJD, Pflueger J, Buckberry S, Vargas-Landin DB, Clément O, Echeverría EG, Sutton GJ, Alvarez-Franco A, Hou R, Pflueger C, McDonald K, Polo JM, Forrest ARR, Nowak AK, Voineagu I, Martelotto L, Lister R. Human prefrontal cortex gene regulatory dynamics from gestation to adulthood at single-cell resolution. Cell. 2022 Oct 27:S0092-8674(22)01258-2. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.039. Epub ahead of print. PMID: 36318921.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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